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在越来越多的临床环境中，VOCs的效用得到了探索。从本期开始介绍该领域的一些工作实例，以说明使用呼吸和其他采样介质的样品进行VOC分析的可能应用范围。

包括以下研究：

哮喘

慢性阻塞性肺病 (COPD)

肺部高血压

癌症

  • 肺癌

  • 结直肠癌

  • 食道-胃癌

  • 其他癌症

炎症性疾病

肝脏疾病

传染性疾病

哮喘

据估计，全世界有3.39亿人患有哮喘，但由于缺乏分层诊断方法，目前的指南主张采用 “试验和错误 “的方法，这导致医疗费用增加，疾病控制不佳的时间延长，病情加重的风险也增加。

哮喘管理的重点是实现对症状的控制，以尽量减少未来病情加重的风险。在英国，有4.4%的患者对标准疗法没有反应，即使是大剂量的治疗也是如此，他们占了NHS一半以上的哮喘费用。同样，在美国，哮喘的年度经济成本，估计为819亿美元，包括980万次医生预约和180万次急诊。

**呼吸分析提供了一种快速、直接和无创的方法，可以将病人分层，使其接受正确的治疗，并监测他们需要的剂量。**现在已经通过一些研究提出了潜在的生物标志物，从而使有针对性的呼吸分析方法成为可能。虽然研究主要集中在哮喘诊断方面，但越来越多的结果也强调了使用呼吸分析来监测治疗反应和症状控制的潜力。

哮喘的精准医疗

哮喘的治疗可能具有挑战性，因为该病由一些复杂、重叠的表型组成，如下图所示。症状相似，但需要不同的治疗。

哮喘的炎症表型

通过对508名患者的大队列进行诱导性痰液测试判断，分配给不同炎症表型的哮喘患者的比例。嗜酸粒细胞病例（嗜酸粒细胞≥3%），嗜中性粒细胞病例（嗜中性粒细胞≥76%），混合型粒细胞（嗜酸粒细胞≥3%，嗜中性粒细胞≥76%），浮游型粒细胞（嗜酸粒细胞<3%，中性粒细胞<76%）。

哮喘的精准医疗。由于多种表型、炎症亚型和内型具有不同的潜在机制或对治疗的反应，哮喘管理具有挑战性。代谢组学正在被探索作为发现生物标志物的途径，以确定内型或可治疗的特征，从而实现哮喘治疗的精准医学方法。

慢性气道炎症有不同的起源和诱因，可以细分为一系列的肺部炎症亚型。这些炎症亚型可以进一步划分为不同的内型，具有不同的潜在分子机制和对治疗的反应。

正如柳叶刀呼吸系统哮喘工作组和其他机构所强调的那样，目前哮喘病的精准医疗有了很大的发展。通过识别不同的疾病内型或可治疗的特征，精准医学解决了哮喘的潜在异质性，使正确的治疗在正确的时间给予正确的病人。

近年来，XOLAIR、NUCALA、CINQAIR、FASENRA、DUPIXENT等针对与炎症亚型特定途径相关的生物药物获得批准。但由于治疗费用高，再加上难以确定具有正确哮喘表型的患者是否能从这些药物中获益，因此它们的临床应用审批被推迟。越来越多的证据表明，呼出气体中的挥发性代谢物是很有希望的生物标志物，与气道炎症引起的代谢变化有关。

最近对研究成人哮喘的VOCs的现有研究进行了回顾。到目前为止，已经完成了大约20个相关项目，使用了超过1400名受试者的数据。尽管这些研究有一定的局限性，但有越来越多的证据表明呼吸中的VOCs在一些哮喘病的应用中得到了利用。

“一项带有元分析的系统综述和最近的前瞻性研究赞成将呼出的挥发性有机化合物作为哮喘诊断和监测中最有希望的生物标志物之一。”

**一个既定的基于呼吸的生物标志物，即呼出一氧化二氮（FENO），已经被用于支持哮喘诊断。**FENO反映了肺部的一个保护性生化途径，但缺乏特异性，因为它是一个受哮喘以外的许多过程影响的单一生物标志物。相比之下，同时分析许多挥发性有机化合物的能力提供了一个更丰富的数据集，有可能根据代谢特征诊断和分层病情。

呼吸活检能够分析呼出的气体中的挥发性代谢物，为描述不同的疾病内型提供了一种新的非侵入性方法。

用于哮喘诊断和分层的呼吸活检

研究表明，在区分哮喘病人和健康对照组时，呼出气体中的挥发性有机化合物（VOCs）可以超过FENO和肺功能测试作为生物标志物。

用呼吸活检对哮喘病人与非哮喘病人进行区分

使用呼吸活检平台分析的VOCs对哮喘病人和非哮喘病人的鉴别能力，如下图所示。正如你所看到的，即使在异质性的临床试验人群中，包括患有各种肺部疾病的人，VOC谱也能很好地区分出有哮喘诊断和没有哮喘诊断的病人。

使用Owlstone Medical的呼吸活检平台分析的呼吸VOCs被用来建立一个分类器，该分类器可以区分有无哮喘诊断的患者。接收者操作特征（ROC）曲线显示，曲线下面积为0.92。患者群体包括患有各种肺部疾病的人，他们参与了一项较大的临床试验。

区分哮喘的炎症亚型

有令人信服的证据表明，呼吸中的VOCs可用于按哮喘表型对患者进行高精确度的分类。Schleich等人提出了迄今为止对VOCs生物标志物用于哮喘分层的最有力研究。该研究表明，VOCs识别嗜酸细胞性哮喘的能力与使用血清嗜酸细胞计数或FENO的结果相当（AUC分别为0.72、0.71和0.70；如下图所示）。此外，他们表明，结合各种方法会产生更清晰的结果（AUC 0.87）。

除了能够可靠地区分嗜酸细胞、嗜中性和嗜碱性哮喘表型外，这项研究还因其规模和使用独立验证数据集而值得注意。这些特点为未来的研究提供了一个强有力的范例，即遵守国际诊断准确性报告标准（STARD）的指导，并证明了使用不同分析方法的稳健性。

基于呼出气体VOCs、血液嗜酸细胞计数、FENO分别以及所有三种方法结合的嗜酸细胞哮喘诊断的判别模型比较。

其他研究，Ibrahim等人也提供了证据表明呼吸中的VOCs与哮喘的不同炎症亚型相关。因此，呼吸中的VOC生物标志物具有明显的潜力，可以根据炎症反应对哮喘病例进行分层。

呼吸活检用于区分控制性与非控制性哮喘

用可靠的生物标志物来识别未受控制的哮喘患者，或预测病情加重，将为治疗决策提供依据，并促进疾病管理。

呼出气体中的VOCs概况可用于区分哮喘受控和未受控的患者，如下图所示，这是患者哮喘表型的一个重要方面。还计划开展一项研究，调查呼吸活检在检测与急性呼吸困难相关的VOCs方面的潜力，这是哮喘和COPD恶化的一个特征。

也有报道说，使用FAIMS技术分析的呼气VOCs有可能预测哮喘病的失控。在这项研究中，Lonestar VOC分析仪的表现优于传感器阵列式电子鼻和气相色谱-质谱法（GC-MS）。

使用Owlstone Medical的呼吸活检平台分析的呼吸VOCs被用来建立一个分类器，该分类器可以识别自报未受控制的哮喘患者，其灵敏度为85%，特异性为98%。接收者操作特征（ROC）曲线显示曲线下面积为0.88。参加一项较大的临床试验的个体的亚群被纳入了这项分析。

用于治疗分层的VOCs

一种用来确定病人是否有可能对某一特定的治疗产生反应的有用工具，将是有效的哮喘治疗的一个重要发展。

预测类固醇的反应性

Van der Schee et al.发现呼气中的VOCs能够预测类固醇治疗中不同程度哮喘病人的响应度。曲线下的面积为0.88，VOCs的表现优于FENO和对痰液样本中嗜酸性细胞的测量。

治疗监测

监测病人身体对治疗的反应能力可以帮助优化个人代谢的治疗剂量。治疗监测还可用于确保病人坚持治疗方案。此外，支气管扩张剂也被用作竞技体育的性能增强剂，因此哮喘药物的呼吸测试也可以应用于运动员的药物测试。目前，尿液分析是为这些目的监测药物从体内排泄的最广泛使用的方法。

2019年的一项研究将使用VOCs检测药物药代动力学的潜力与使用尿液检测两种药物沙丁胺醇和口服皮质类固醇（OCS）进行了比较。由此产生的模型分别使用了7个和4个VOCs来区分治疗和未治疗的病人。两个模型中的VOCs没有重叠，其AUROCs分别达到0.82和0.79。尽管这项研究规模不大（78名受试者，108个呼吸样本），但它因其广泛的验证结果而值得注意。

呼吸中的VOCs区分治疗组

BIOPRED（呼吸系统疾病结果预测中的无偏BIOmarkers）联盟项目的初步结果显示，使用Lonestar VOC分析仪测量的VOCs可用于将哮喘病人分层到治疗亚组。例如，VOCs对抗IgE（XOLAIR）治疗和未治疗的严重哮喘患者的区分准确率为83%。

使用OWLSTONE MEDICAL公司的技术，将抗IgETREATED XOLAIR/OMALIZUMAB和非抗严重ASTHMA的病人区分开来，准确率达83%。

小儿哮喘的呼吸分析

使用VOCs诊断哮喘并将其与其他生理上类似的疾病区分开来，这在儿科医学中特别有意义，因为现有的测试通常创伤性太大，或者需要复杂的呼吸操作，而幼儿无法完成。例如，VOCs可用于高度准确地区分哮喘儿童和短暂性喘息的儿童。一项专门针对学龄前儿童的研究在鉴别这两种情况时达到了80%的准确率。

2017年的一篇综述确定了12篇研究儿童哮喘呼出的VOC生物标志物的出版物。这些文献共提出了111种可能的生物标志物，并在6至28种VOCs的基础上生成了可靠的判别模型。在多项研究中，只有13种VOCs被确认，不过鉴于所使用的研究目标、样本人群、收集和分析技术的多样性，这并不令人惊讶。尽管该领域显然需要更好的测试，但在推进小儿哮喘呼吸测试方面的一个关键限制是缺乏现有的黄金标准数据进行比较。

总结

呼出的气体中的VOCs反映了作为哮喘慢性炎症基础的特定分子过程，使其成为精准医疗和治疗分层的理想生物标志物。特别是苯已被反复确认为与成人和儿童的哮喘症状控制有关的VOC。同样，寻求区分健康人与哮喘患者或肺癌患者的论文都将己醛确定为一种可能的生物标志物。

通过实现无创收集和分析呼出气体中的挥发性有机化合物，呼吸活检提供了一种发现生物标志物的新方法，可以描述不同的哮喘内型并预测治疗效果。